En-En遺伝子をもつウサギの巨大結腸症についての論文一覧

イングリッシュスポット、チェッカードジャイアント種またはそれに似た模様の種類のウサギに時折見られる、ちょっと色の模様やブチが少ない子は巨大結腸症を患う恐れがあるよ、という話です。

ウサギの柄は白という毛の色地に別の色が乗っているものもあるので、「うちの子スポット少ない！！お腹弱いの？！」とすぐに慌てる必要はないのですが、もともと全身色つきの子が、お腹の中で育つ間に、その色のある細胞が死んで白いところが増える、というパターンでスポット柄になった場合は要注意です。

どうも、スポット柄にする遺伝子には色素細胞を殺す（アポトーシスさせる）機構があって、それが一緒に腸の大事な細胞も破壊してしまうんじゃないか、と、まあ以前WHRSの代表者が話していたのですが…（これはあくまで推測 って思ってたら、2014年の論文にまさにそういう話だ、ということが書いてありました（汗）この会話は2014年以前の話なんですが、G氏の読みは当たってたわけです。）

で、この話、なぜか日本ではあまり知られていないのだけれど、実は1958年にはすでに論文が出ていて、海外では結構有名な話です。
代表的なところを挙げると、

• Robinson R (1958) Genetic studies of the rabbit. Bibl Genet 17: 229–558.
• Böderek D, Türk O, Lovén E, Wieberneit D, Wegner W (1995) Pathophysiological and functional aspects of the Megacolon-Syndrome of homozygous Spotted rabbits. J Vet Med 42: 549–559.

ずっと以前からこの論文気になっていたのですが、読むのが面倒でずっとほったらかしていました。

ところが、先日入手した町田修さん著の「新うさぎの品種大図鑑」の最後に、この遺伝の話が出てきたにもかかわらず、遺伝疾患について何も触れられていなかったので、思わずAmazonのコメントに「注意書きかいといてよ」と入れてしまいまして。

それからWebで調べてみたら、お一人だけ、すでにブログでこの点に触れられている方がいらっしゃいました。
お家にいるチェッカードジャイアントのウサギさんがこのケースに当てはまるおそれがあり、大変詳しく海外の情報を集めておられます。以下のリンクで関連投稿がみられます。

(・∀・)ノ❤️LoveMyCheckeredGiant

それで、amazon越しに文句つけたのがその方だと思われたら気の毒だと思い、あわててこのエントリーを書いている次第です。

で、具体的にどうなると遺伝疾患のおそれがあるのか、という話なんですが、、

イングリッシュスポット、チェッカードジャイアントのあの特徴的なスポット模様（ブロークン柄）は、実は２種類の遺伝子が関係して生まれます。
ウサギの毛の色を決める遺伝子には、模様のないソリッド型を生む遺伝子（en）と、ブロークン柄になる遺伝子（En）があり、enの方が劣勢遺伝子です。
なので、お父さん、お母さんの両方からen遺伝子を受け継ぐと、両親はブロークンでも模様のない子が生まれます。

ここからはメンデルの法則のとおりで、片親からEn、もう一方からenを受け継げばブロークン、両方からEnを受け継げばやっぱりブロークン、ということになります。

ところが、この最後のパターン、両方からEnを受け継いだEn-Enタイプの場合、もっとスポットが多くなるのかと思ったらその逆で、スポットが減るんですね。
これが、最初に「もともと色がかった部分の色素が死んで」白いところができてスポット模様になる、と書いた理由なんですが、、

つまり、En-Enの場合、色素細胞が死にすぎて、ほとんど白にちょっとだけ模様、という柄になるんじゃないかと。
ちなみに、この場合、鼻先の模様が縮小してチャップリンのチョビヒゲみたいに見えるので、「ブロークン」ではなく「チャーリー」と呼ばれます。

で、この「チャーリー」が、実はかなりの割合で巨大結腸症を患う、という話が、昔から言われているわけです。

1958年の論文はさすがに古いので、とりあえず1995年の論文のアブストをみてみると、、、
（実はこの論文、medirabitで配布されている、、勝手に配布していいんか？　という気もしますが、原文全部にあたりたい方はご覧ください）

本当に、すべてのブリーダーがそのようにしていてくれれば良いのですが。

前出の本にも書かれていましたが、ようするに、ソリッドとチャーリーをかければ全部の子がブロークンになるわけで、ブロークン柄を出したいならそれが一番効率が良いわけです。
ショーに出せないソリッドやチャーリーが生まれないわけですから。
しかし、そのかわり、お父さんだかお母さんだか一方がチャーリーということになり、その多くが下に紹介するような苦しいウサギ生を送ることになります。

チャーリーでも巨大結腸症の急性症状が出ない子もいる模様ですが、この疾患は年をとるごとに悪化するので、WHRSでは「遅かれ早かれだ」と言われました。
ただ、チェッカードジャイアントのような大型種の場合は、もともと寿命が短い傾向がありますので、４〜５歳くらいまで頑張れれば、それほど他のウサギと寿命は変わらないかもしれません。
いずれにしても、ブリーダーの皆様がどれだけウサギたちを愛しているか、その愛情に期待したいところです。

最後に、medirabbit.comに掲載されているEsther van Praag Ph.Dの以下の記事を紹介してシメたいと思います。内容を大体把握したら、英語のページを見ていただくと、写真がたくさん掲載されていますので「なるほど！」と思っていただけると思います。
あくまで意訳ですので、参考程度に。

http://www.medirabbit.com/EN/GI_diseases/Mega/mega_en.htm

Hello, I am Zippy a small tricolor Charlie rabbit, over 2 years old. I was born with a congenital disorder that affects roughly 25% of all spotted and checkered rabbits with a butterfly surrounding the nasal region: megacolon.

こんにちは、僕はZippy, ２歳の小さな３色のチャーリーラビットです。僕は巨大結腸症という先天的な障害を持っていて、この障害はおよそ２５％のスポット模様またはチェッカー模様で、鼻の周りにバタフライ模様があるウサギに現れるんだよ。
（訳注：子供の２５％がチャーリーになるのは両親が双方ともブロークンの場合です。）

We, Charlie’s, are bicolored or tricolored spotted straight eared or lop rabbits, characterized by fur is more white over our body than our litter brothers and sisters. Our nasal butterfly is reduced and stops in the middle of our upper lip already, which led to the surname “Charlie”, a reminder of the moustache of Charlie Chaplin.

ぼくらチャーリーは、２色か３色の立ち耳またはロップイヤーのウサギで、同腹の兄弟より白い毛が多いのが特徴なんだよ。ぼくらの鼻の周りのバタフライ模様は小さめで、上唇の真ん中くらいで消えちゃうから、チャーリー・チャップリンのヒゲみたいで「チャーリー」って呼ばれるんだ。

Our eyes are surrounded by a ring of colored fur, our nasal region has typically a partial butterfly or spots, our ears are usually colored, a colored spot is found on our cheek and we have a finer and/or partial dorsal line. Spots on the hip region are reduced or absent.

僕らの目の周りの毛は色がついていて、鼻の周りは通常一部分だけバタフライ模様かスポットになってる。耳はふつう色がついていて、頰にも色付きのスポットがあって、背中のラインは薄め。お尻のスポットは少なめか、またはないこともあるよ。

The spotted fur is under control of the ‘En’ gene, which is dominant on the ‘en’ gene, responsible for colored fur throughout the body. An ‘enen’ individual will have colored fur all over its body, while an ‘Enen’ individual will be spotted/checkered, and an ‘EnEn’ rabbit will be a Charlie with a very white fur. Offspring of two spotted rabbits (e.g., the Swiss Petit Papillon Tricolor rabbit) that each necessarily have the ‘En’ gene, will thus be composed of newborns possessing:

• Heterozygous ‘Enen’ offspring with a spotted coat,
• Homozygotes ‘enen’ offspring with a harlequin coat,
• Homozygotes ‘EnEn’ offspring with the characteristic white fur　characteristics and few colored regions only.

このスポットの毛色は’En’遺伝子で発現するんだ。これは、体全体に色をつける’en’遺伝子より優勢なんだよ。’enen’遺伝子をもっていると体の全身の毛に色がついて、’Enen’遺伝子だとスポット柄やチェッカー柄になり、’EnEn’遺伝子を持っていると白い毛が多いチャーリーになる。２匹のスポット柄のウサギ（たとえばスイス・ペティート・パピヨン・トリカラー・ラビット）は必ず’En’遺伝子をもっていて、だから生まれる子供たちは、

• 異型接合の’Enen’を持つスポット柄の子供
• 同型接合の’enen’を持つハレクイン柄の子供
• 同型接合の’EnEn’を持つ特徴的な白い毛皮に少しだけ色つきの部位がある子供

になるんだよ。

Charlie spotted rabbits suffer from the megacolon syndrome

The deleterious effects of the ‘En’ gene manifest themselves at several levels in homozygous ‘EnEn’ individuals. Many newborns die at weaning or shortly thereafter. Those that survive often develop chronic megacolon, a syndrome that worsens with age. This condition is caused by an abnormal dilation of the colon and by the absence of neuroganglionic cells (aganglionosis) regulating the muscular contractions of the digestive system, which allow its content to progress towards the anus. The activity of the intestine as well as the cecum is affected.

巨大結腸症に苦しめられるチャーリー模様のウサギたち

‘En’遺伝子の有害突然変異は、’EnEn’の同型結合の際に際立って現れる。多くの子ウサギたちが、離乳時またはそのすぐ後に死ぬ。この期間を生き延びた個体はしばしば慢性の巨大結腸症を発症し、それは年齢とともに悪化する。この症状は大腸の異常膨張と、消化器官における筋肉の収縮をつかさどり内容物を肛門まで運ぶ神経節の欠乏によって引き起こされる。腸および盲腸の運動がこれに影響を受ける。

The small intestine is shorter in megacolon rabbits, compared to normal rabbits. The pH of the intestinal content at the initial portion of the small intestine (duodenum) is also lower than that observed in normal rabbits.

巨大結腸症のウサギは、健康なウサギに比べて小腸が短い。また、小腸の入り口部分（十二指腸）の腸内容物のpH値も健康なウサギに比べて低くなっている。

Absorption of sodium (Na⁺) through the wall of the cecum is much reduced. As a result, this organ has a reduced content of dry matter derived from the ingested food. Abnormal liquefaction of the intestinal content has also been observed in the first half of the colon (proximal colon).

盲腸壁におけるナトリウムイオンの吸収率は格段に低い。この結果、ここでの内容物は消化された食物からくる乾燥物(栄養物)の割合が少ない。大腸の最初の半分（近位結腸）での腸内容物の異常液化もみられる。

The heart and adrenal glands of megacolon rabbits are larger than those of healthy rabbits. It is possible that the increase in the size of these organs is associated with the metabolic megacolon disorder.

巨大結腸症のウサギの心臓と副腎は、健康なウサギよりも大きい。これらの臓器の肥大は、巨大結腸症による代謝異常と関連している可能性がある。

Effects of megacolon on health and fecal production

Abnormalities of the intestine and the cecum result in a distension of the abdomen. Megacolon rabbits often have the appearance of having a pot belly stomach. These changes lead to intestinal food malabsorption and, consequently, nutritional deficiencies. These rabbits must receive a variety of food rich in fiber: good quality pellets containing minerals and vitamins, fresh hay and, if tolerated, a variety of fresh vegetables and aromatic herbs. In some megacolon rabbits, the administration of vitamin C or multi-vitamin supplements has allowed them to gain vitality and produce more normal looking and drier hard droppings.

巨大結腸の健康およびふんの生成への影響について

腸および盲腸の異常は腹部の膨張をひきおこす。巨大結腸症のウサギはしばしば太鼓腹をしている。これらの症状は消化吸収を阻害し、やがては栄養不足につながる。これらのウサギたちには、多種類の繊維の豊富な食事、ミネラルやビタミンを含んだ質のよいペレットや、新鮮な牧草、そしてもしウサギのお腹が耐えられるなら、さまざまな種類の新鮮野菜やハーブを与えるべきである。一部の巨大結腸症のウサギは、ビタミンCやマルチビタミンのサプリメントが症状を改善し、より通常の乾いた糞に近い糞をするようになる。

Fecal production is also affected. The hard droppings are large, oval, and rich in water, like a sponge. It is impossible to detect the presence of fibers when fresh. The latter only appear once the droppings have dried out, which may take a few days.

Mucus is often present, which is indicative of a disorder or irritation in the intestine.

ふんの生成も影響を受ける。硬いふんは大きく、楕円形で、スポンジのように水っぽい。新しいふんでは、繊維質をみとめることは不可能である。繊維質が見えるようになるのはふんが乾いたあとで、数日かかる。
しばしば粘液が付着しており、これは腸内の不調または炎症を示唆している。

The loss of fluid mucus via the anus colors the hair of the perineal region. This characteristic helps confirm the diagnosis of megacolon in spotted rabbits.

肛門から粘液が漏れていると、会陰部の毛に色がつく。これは、スポット模様のウサギが巨大結腸症を患っているかを判断する材料になる。

Some anecdotic studies mention that megacolon rabbit may never produce cecal droppings. Zippy did, however, bend down towards his anus several times a day, then took the characteristic position of any rabbit ingesting his “trophy”.

いくつかのケーススタディでは、巨大結腸症のウサギは盲腸糞を生成しない、と言及している。しかし、Zippyは日に何度か体を曲げて、盲腸便を食べていた。

A megacolon crisis is caused by the passage of a particularly large hard dropping and is accompanied by abrupt and violent abdominal spasms. Droppings collected at the end of such a crisis often present an outgrowth. Thir progression through the intestine was accompanied by severe pain. Zippy did often moan, in spite of analgesic medication, and he would knock strongly onto his abdomen with his nose during these episodes.

巨大結腸症でもっとも危険な状態は、とくに巨大な硬いふんが激しく急激な腹部のけいれんを伴って排泄される場合に起こる。排出されたふんは、しばしば大きくなりすぎている。このような巨大なふんが腸内を通り過ぎる際にはひどい痛みが生じる。Zippyはしばしば、鎮痛剤を併用しても痛みに呻き、腹部に強く鼻をぶつけていた。

Help a Charlie rabbit during an acute crisis ?

More and more spotted straight-eared or lopped rabbits become pet rabbits nowadays. It is, therefore, important to understand the causes of intestinal crises and be able to treat them. To date, there is no consensus between veterinarians and experts.

チャーリーラビットを急性疾患から救え？

近年は、スポット模様の立て耳またはロップイヤーのウサギが多くペットラビットとして飼育されている。それゆえ、この腸の急性疾患を理解し治療することは重要だ。（しかしながら）今日、獣医師とエキスパートたちの間にコンセンサスはない。

Crises are episodic, characterized by sudden outbreaks and calm periods. Dehydration, lack of fiber, nutrient deficiencies, or stress (unusual noise, abrupt weather changes) may trigger them. During a crisis, Zippy had been administered a painkiller (Metacam) and received 2 ml of virgin olive oil orally. This oil has stimulating properties on the intestinal peristaltic movement. It acts softly, without intestinal cramps (there is a risk of rupture of the caecum during these crises) in contrast to chemical stimulants of the peristaltic movement (e.g. metoclopramide, cisapride). Zippy was kept hydrated orally with a syringe. Hay and fresh or dried greens possessing carminative or antispasmodic properties such as celery branches, coriander, fennel, thyme, lemon balm, or raspberry leaves were given on a daily basis, at will. If he tolerates it, his abdomen is gently massaged and he was encouraged to exercice. The longest crisis up to the age of 2 years lasted 9 hours. Luckily, Zippy came out well every time. The frequency of intestinal crises decreased after Zippy was given sunflower seeds daily.

Zippy died at the young age of 4 years and some weeks after struggling with renal failure during the last weeks of his life.

急性疾患は時折起こり、急激な発生と落ち着いた症状の期間があることで特徴づけられる。脱水、繊維質の不足、栄養不足、ストレス（耳慣れない音や突然の天候変化など）がきっかけとなることもある。急性症状を見せたときには、Zippyは鎮痛剤（メタカム）と2mlのオリーブオイルを処方されていた。オイルは腸の蠕動運動を刺激する。これはメタクロプロマイドやサイサプライドのような腸蠕動を促す化学薬品よりソフトに効き、腸のけいれんを引き起こすこともない（急性期には盲腸の破裂の危険がある）。Zippyは口からシリンジで水分を補給されていた。牧草や、腸内のガスを排出する効果のある乾燥野菜、また鎮痙の効果のあるセロリ、コリアンダー、フェンネル、タイム、レモンバーム、ラズベリーの葉などの野菜を毎日与えられていた。もし彼が耐えられるようであれば、やさしく腹部のマッサージを行い、運動させていた。もっとも長時間に及んだ急性症状は彼が２歳のとき、９時間に及ぶものだった。幸運にも、Zippyはそのたびに回復した。急性症状の頻度は、Zippyがひまわりのタネを毎日与えられるようになってから減少した。

Zippyは4歳と数週間で、腎不全により、数週間の闘病ののち亡くなった。

この記事は以前にも目を通していたのですが、自分が読むだけだとわからない単語は飛ばして適当に読んでしまうので、今回ちゃんと調べて大変勉強になりました。。